autor: Gemini » 12 marca 2017, 16:05
Opracowanie z 2014
Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. Family Med., 2014; Vol. 20, No. 2 91
STRESZCZENIE
Aktualne poglądy dotyczące etiologii sarkoidozy
Chełstowska Sylwia
Wojskowy Instytut Medyczny w Warszawie, Klinika Hematologii
z Ośrodkiem Transplantacji Szpiku Kostnego, Centralnego
Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej
Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. Family Med., 2014; Vol. 20, No. 2
Sarkoidoza jest zapalną chorobą ziarniniakową o niejasnej etiologii,
która może obejmować wiele narządów, między innymi płuca,
serce, skórę, centralny układ nerwowy i oczy. Mimo intensywnych
badań, etiologia sarkoidozy nie jest całkowicie poznana,
choć wiele dowodów wskazuje, że mechanizm patogenetyczny
ma charakter nieprawidłowej odpowiedzi immunologicznej na
nieokreślony antygen (bądź antygeny) u osób genetycznie predysponowanych.
Rozpatrywano wiele potencjalnych czynników
infekcyjnych i środowiskowych ale wyniki tych badań nie są jednoznaczne.
W poniższej pracy omawiamy ekspozycję na różne
czynniki środowiskowe, niedobór witaminy D, zakażenia zwłaszcza
mykobakteryjne oraz ich rolę w patogenezie sarkoidozy.
Słowa kluczowe: etiologia sarkoidozy, czynniki środowiskowe,
czynniki infekcyjne
W 1905 r. Boeck określił sarkoidozę jako „chorobę
bakteryjną identyczną z gruźlicą lub jej pokrewną”
[10]. Mimo że upłynęło ponad 100 lat od pierwszych
wzmianek na temat tego schorzenia, jego przyczyna
nie została dotąd poznana. Ściśle określony czynnik
sprawczy nie został zidentyfikowany, chociaż liczne
obserwacje sugerują obecność nieznanego
antygenu. Charakter reakcji zapalnej przypomina tę,
która występuje w innych schorzeniach ziarniniakowych,
gdzie czynnik wywołujący został już dokładnie
zbadany, jak beryloza i gruźlica. Proces immunologiczny
wydaje się mieć charakter fizjologicznej
odpowiedzi oligoklonalnych komórek T na obecność
antygenu. Postuluje się, że reakcja sarkoidalna jest
podtrzymywana przez przetrwałe, niezdegradowane
produkty rozpadu np. mikroorganizmów. Jak dotąd
nie ma dowodów aby którykolwiek z podejrzewanych
antygenów miał jednoznaczny i bezpośredni związek
z wystąpieniem choroby. Wydaje się, że wiele
różnych czynników u osób genetycznie predystynowanych
może sprzyjać jej rozwojowi.
ETIOLOGIA SARKOIDOZY
Czynniki środowiskowe
Z amerykańskiego badania ACCESS (A Case Control
Etiological Study), które objęło 736 pacjentów ze
świeżo rozpoznaną i potwierdzoną histologicznie
92 S. Chełstowska: Aktualne poglądy dotyczące etiologii sarkoidozy
sarkoidozą oraz 706 osób grupy kontrolnej, wynika,
że istnieje związek między zachorowalnością a wykonywaniem
określonych zawodów i narażeniem na
ekspozycję pewnych czynników środowiskowych.
Choroba występowała częściej u lekarzy, nauczycieli,
hodowców ptaków, rolników oraz pracowników przemysłu
samochodowego. Wykazano większą zachorowalność
u osób mających kontakt z insektycydami,
pestycydami, pleśniami i przebywaniem w klimatyzowanych
pomieszczeniach. Wbrew wcześniejszym
doniesieniom, nie potwierdzono związku z narażeniem
na krzemionkę, talk, pył drzewny i zawodowe ekspozycje
na metale. Co ciekawe, sarkoidoza występowała
zdecydowanie rzadziej u palaczy tytoniu [8,11].
Znaczną zachorowalność odnotowano również
wśród strażaków biorących udział w akcji ratowniczej
po ataku terrorystycznym na nowojorskie Centrum
Handlu Światowego w 2001r. Stwierdzono 13
przypadków zachorowań w pierwszym roku po zamachu
(zapadalność 86/100000) w porównaniu do
13 przypadków zachorowań w kolejnych czterech latach
po zamachu (zapadalność 22/100000) oraz 11
przypadków zachorowań w czasie piętnastu lat poprzedzających
atak terrorystyczny (zapadalność
15/100000). U większości strażaków rozwinęło się
ziarniniakowe zapalenie w obrębie układu oddechowego
z nieznacznym upośledzeniem czynności płuc.
Przewlekłej glikokortykosteroidoterapii wymagało tylko
8 z 26 pacjentów. Badacze użyli terminu „podobna
do sarkoidozy ziarniniakowa choroba płuc”, nie
mając pewności czy nowo zdiagnozowane przypadki
są typową układową chorobą [3].
Czynniki autoimmunologiczne
Udział czynnika autoimmunizacyjnego jest rozważany
w etiopatogenezie sarkoidozy, bowiem wykazano,
że często towarzyszy ona innym chorobom z autoagresji,
a w tym – zapaleniu tarczycy typu Hashimoto,
cukrzycy insulinozależnej czy zespołowi wielogruczołowatości
wielonarządowej [6].
Rola witaminy D
Związek między witaminą D i funkcją komórek T
w procesie formowania ziarniny sarkoidalnej pozostaje
tematem intrygujących badań. Receptor dla witaminy
D został zidentyfikowany na licznych komórkach immunokompetentnych
– aktywowanych limfocytach,
komórkach prezentujących antygen, monocytach i komórkach
dendrytycznych. Wydaje się, że pełni on
istotną funkcję immunoregulującą. W szczególności
witamina D hamuje produkcję cytokin i proliferację
komórek T. Jest potencjalnym supresorem zależnej
od interferonu aktywacji makrofagów, zmniejsza ekspresję
antygenów zgodności tkankowej, hamuje różnicowanie
monocytów i komórek dendrytycznych.
Ponadto wykazano, że witamina D bierze udział w białkowym
szlaku sygnałowym prowadzącym do usuwania
mikroorganizmów z ustroju, zwłaszcza w odniesieniu
do mykobakterii [4].
Dane epidemiologiczne wskazują, że niedobór
witaminy D może mieć znaczenie w rozwoju nadmiernej
odpowiedzi komórek Th1. Szczyt zachorowań
na sarkoidozę na niektórych obszarach występuje
wczesną wiosną, zwłaszcza w przypadkach
zespołu Löfgrena, kiedy niedobór witaminy D jest
najbardziej odczuwalny. Sarkoidoza jest rzadko rozpoznawana
w strefie równikowej, a częstość jej występowania
wzrasta na terenach północnych. Ponadto
ludzie emigrujący na północ, mają zwiększone
ryzyko zachorowania w okresie 10-ciu lat. Afroamerykanie,
którzy na sarkoidozę zapadają najczęściej,
mają także zwiększone ryzyko niedoboru witaminy
D ze względu na ograniczoną zdolność konwersji
hormonu w skórze. Ponadto niedobór ten sprzyja
rozwojowi gruźlicy i odwrotnie, bowiem ekspozycja
na słońce była od dawna wykorzystywana w leczeniu
mykobakteriozy. Ostatnio wykazano, że polimorfizm
receptora witaminy D może wiązać się z podatnością
na wystąpienie sarkoidozy [4].
Podsumowując dane epidemiologiczne i wyniki
badań laboratoryjnych, można nakreślić dwa mechanizmy,
prowadzące do rozwoju ziarniny sarkoidalnej.
Po pierwsze, niedobór witaminy D może powodować
niedostateczną regulację pobudzonych komórek T.
Po drugie niskie stężenia witaminy D mogą opóźniać
usuwanie antygenów bakteryjnych z ustroju [4].
Czynniki infekcyjne
Za rolą czynnika infekcyjnego w rozwoju sarkoidozy
przemawia sezonowość zachorowań, a także występowanie
choroby u małżonków, pielęgniarek czy
marynarzy. Odnotowano również wznowę sarkoidozy
w narządach przeszczepionych (pobranych od
dawców z samoistną remisją choroby), mimo stosowanego
leczenia immunosupresyjnego. Zjawisko to
obserwowano u pacjentów m.in. po transplantacji
płuc i serca [1].
Oprócz roli mykobakterii w rozwoju sarkoidozy, która
wywołuje najwięcej sporów wśród badaczy, rozpatrywane
są inne czynniki infekcyjne prowadzące do wystąpienia
choroby. W powstawaniu ziarniny sarkoidalnej
mogą mieć udział m.in. wirusy. U chorych na sarkoidozę
znajdowano wysokie miana przeciwciał przeciwko
limfotropowym DNA-wirusom (cytomegalii, mononukleozy,
wirusom opryszczki), wirusom grypy, paragrypy
i różyczki. Przy zastosowaniu metod molekularnych wirusowe
DNA wykrywano w tkankach chorych na sarkoidozę
m.in. w płucach, węzłach chłonnych, błonie
śluzowej jamy ustnej. Jednak hipoteza etiologii wirusowej
nie została jednoznacznie potwierdzona [10,11].
Int. Rev. Allergol. Clin. Immunol. Family Med., 2014; Vol. 20, No. 2 93
najmniej u części chorych na sarkoidozę. Drake raportował
wykrycie prątkowego rRNA w 60% próbek
tkanki sarkoidalnej pobranej od chorych i badanej
metodą nested-PCR. Kolejne prace dotyczące obecności
kwasów nukleinowych mykobakterii wykazywały
dużą rozbieżność wyników pozytywnych w przedziale
0–80% [3]. Gupta dokonał metaanalizy ponad
30 badań, w których wykorzystano metody molekularne
dla identyfikacji prątków u chorych na sarkoidozę.
Obecność DNA i RNA mykobakterii stwierdzono
w 28% próbek tkanki sarkoidalnej, co było zjawiskiem
zdecydowanie częstszym (9–19 razy) w porównaniu
do grupy kontrolnej [2,3].
Kolejnym głosem w dyskusji są badania immunologiczne
identyfikujące we krwi obwodowej chorych
na sarkoidozę swoiste dla prątka gruźlicy antygeny.
Drake wykazał u 57% chorych obecność przeciwciał
IgG dla białek ESAT-6 (early secreted antigenic target-
6) oraz KatG (catalase-peroxidase) [5]. Podobne
wyniki uzyskał Carliste, który oceniał odpowiedź
immunologiczną na trzy antygeny: ESAT-6, KatG,
sodA (superoxide dismutase A). Obecność przeciwciał
przynajmniej dla jednego z tych antygenów
stwierdzono u 53% chorych na sarkoidozę [12]. Natomiast
Oswald-Richter identyfikował w płynie z BAL
immunoglobuliny dla antygenów ESAT-6 i KatG, uzyskując
pozytywne wyniki o 73% pacjentów [11,12].
Następna grupa badań dotyczyła reaktywności komórek
immunokompetentnych na antygeny MTB.
Wykazano, że limfocyty CD4+ Th1 pacjentów z sarkoidozą
cechuje nasilona odpowiedź na białko KatG.
Zjawisko to dotyczyło zarówno komórek krążących we
krwi obwodowej, jak również tych obecnych w drzewie
oskrzelowym. Przy użyciu metody ELISPOT dla
oceny ekspresji INF gamma, Drake potwierdził nadreaktywność
komórek T na obecność antygenu KatG
u 13 z 26 chorych na sarkoidozę. Wykazano również,
że liczba krążących we krwi obwodowej KatG reaktywnych
limfocytów T koreluje z aktywnością sarkoidozy
i zmniejsza się w okresie remisji choroby [3,5,12].
Jaki jest udział prątków w patogenezie sarkoidozy,
pozostaje nadal otwartą kwestią. Oprócz identyfikacji
materiału genetycznego mykobakterii w ziarninie sarkoidalnej,
co mogłoby sugerować wcześniejsze zakażenie,
nie ma klinicznych dowodów aby pacjenci
z sarkoidozą mieli zwiększone ryzyko nawrotu czynnej
gruźlicy, nawet w przypadku przewlekłej kortykoterapii
i immunosupresji. File zidentyfikował DNA prątków
u 9 z 23 chorych z sarkoidozą, ale żaden z tych
pacjentów nie rozwinął aktywnego zakażenia w okresie
12-letniej obserwacji. Podobnie u innych chorych,
u których stwierdzono obecność materiału genetycznego
mykobakterii, białka KatG i jego przeciwciał oraz
reagujących na KatG limfocytów T, nie odnotowano
aktywnej mykobakteriozy w okresie 5–10 lat [3].
W doniesieniach sugerujących infekcyjne tło sarkoidozy
wymienia się również jako czynniki patogenne
np. Borellia burgdorferi, Chlamydophila
pneumoniae i Tropheryma whipplei. Inne badania nie
potwierdziły jednak znacząco podwyższonych wartości
mian przeciwciał dla tych patogenów u chorych
na sarkoidozę. Ponadto niektórzy autorzy uważają,
że wysokie stężenia przeciwciał np. antychlamydiowych
nie są wystarczającym dowodem chorobotwórczej
roli tego drobnoustroju jako mediatora tej ziarniniakowej
choroby [10,11].
Więcej danych dotyczy udziału Propionibacterium
w rozwoju sarkoidozy. W 1978 r. Homma wyizolował
Propionibacterium acnes z 78% preparatów tkankowych
pobranych od chorych na sarkoidozę. To pierwsze
doniesienie zainspirowało kolejnych badaczy. Japończycy
potwierdzili obecność DNA bakterii w tkance
sarkoidalnej zarówno wśród Azjatów jak i Europejczyków.
Niemniej jednak pozytywny wynik zanotowano
w 57% badanych tkanek grupy kontrolnej, co
postawiło pod znakiem zapytania udział tej komensalnej
bakterii w patogenezie sarkoidozy [9,12].
Z kolei Ebe wykazał obecność przeciwciał dla
RP35 – białkowego czynnika wyizolowanego z Propionibacterium
acnes. Pozytywny wynik uzyskał w 40%
materiału z płukania oskrzelowo-pęcherzykowego
(BAL – broncho-alveolar lavage) pobranego od chorych
na sarkoidozę versus mniej niż 5% materiału
BAL grupy kontrolnej. Mimo że antybiotyki tetracyklinowe
jak minocyklina, które są bójcze wobec Propionibacterium,
mogą być skuteczne w leczeniu niewielkiej
grupy pacjentów ze skórną sarkoidozą. Nie
ma innych doniesień potwierdzających skuteczność
takiego postępowania w chorobie układowej. Interesujący
jest fakt, że Propionibacterium acnes może
indukować formowanie ziarniny w modelach eksperymentalnych
i że te reakcje poddają się terapii antybiotykowej
np. minocykliną, gentamycyną, klindamycyną
[3].
Mykobakterioza
Związek pomiędzy gruźlicą i sarkoidozą pozostaje
nadal niejasny, choć od wielu już lat kolejne badania
dostarczają nowych informacji. Powodem dużego zainteresowania
badaczy potencjalną rolą prątków
gruźliczych i niegruźliczych jest podobieństwo kliniczno-
radiologiczne oraz histopatologiczne obu chorób.
W krajach o zwiększonej zapadalności na gruźlicę
obserwuje się także więcej przypadków sarkoidozy.
Początkowo sądzono, że ziarnina sarkoidalna stanowi
formę przejściową, której końcowym etapem jest serowaciejący
gruzełek i jawna klinicznie gruźlica płuc [7].
Zastosowanie nowoczesnych metod molekularnych
jak PCR oraz immunoenzymatycznych jak ELISPOT,
pozwoliło zidentyfikować mykobakterie przy94
S. Chełstowska: Aktualne poglądy dotyczące etiologii sarkoidozy
Z drugiej strony nie wykazano, aby jakakolwiek
forma antybiotykoterapii przyniosła korzyść w leczeniu
układowej sarkoidozy [3].
To, że nie zawsze udaje się zidentyfikować prątki
w tkankach chorych na sarkoidozę, tłumaczone jest
w wieloraki sposób. Jedni uważają, że mykobakterie
mają zmienioną postać i w związku z tym trudno je
uwidocznić i wyhodować na konwencjonalnych podłożach.
Inni zaś przypuszczają, że reakcja immunologiczna
prowadząca do powstania choroby mogła
być zapoczątkowana przez prątki na tyle wcześnie,
że w chwili wystąpienia sarkoidozy nie są one już
wykrywalne. Należy podkreślić, że sama obecność
prątka czy jego antygenów w tkance sarkoidalnej nie
stanowi dowodu na związek przyczynowy. Ponadto
trudno się zgodzić ze stwierdzeniem, że prątek stanowi
wyłączną przyczynę sarkoidozy, ponieważ w wielu
próbkach tkankowych nie był wykrywany. Możliwe,
że obecność zakażenia mykobakteryjnego u osób
genetycznie predystynowanych może wywołać odpowiedź
immunologiczną prowadzącą do rozwoju
sarkoidozy.
PODSUMOWANIE
Etiologia sarkoidozy pozostaje nadal niejasna i jest
mało prawdopodobne, aby w najbliższym czasie udało
się zidentyfikować konkretny antygen wywołujący
chorobę. Wydaje się, że raczej wiele różnych czynników
u osób predystynowanych genetycznie może
doprowadzić do wyzwolenia ziarninotwórczej reakcji
sarkoidalnej. Zdolność taką wykazują zarówno czynniki
nieinfekcyjne jak też bakteryjne. Nierozstrzygnięta
pozostaje kwestia udziału prątków w rozwoju sarkoidozy.
Niewątpliwie najlepiej poznanym obszarem
są reakcje immunologiczne w tej chorobie. Kluczowa
jest tutaj rola limfocytów Th1 i produkowanych
cytokin. Aktywacja tych komórek może dokonywać
się na wiele sposobów i być może to ma swoje odniesienie
do trudności w ustaleniu czynnika wywołującego
sarkoidozę.
PIŚMIENNICTWO
1. Broos C, Nimwegen M, Hoogsteden H, et al.: Granuloma
formation in pulmonary sarcoidosis. Front Immunol, 2013;
4: 1-9.
2. Brownell I, Ramirez-Valle F, Sanchez M, et al.: Evidence for
mycobacteria in sarcoidosis. Am J Respir Cell Molec Biol,
2011; 45: 899-905.
3. Chen E, Moller D: Etiology of sarcoidosis. Clin Chest Med,
2008; 29: 365-377.
4. Gerkeon A, Hunninghake G: The immunology of sarcoidosis.
Clin Chest Med, 2008; 29: 379-390.
5. Grunewald J: Clinical aspects and immune reactions in sarcoidosis.
Clin Respir J, 2007; 1: 61-73.
6. Grzelewska-Rzymowska I: Sarkoidoza. Terapia, 2012; 2:
72-79.
7. Gupta D, Agarwal R, Aggarwal A, et al.: Sarcoidosis and tuberculosis:
the same disease with different manifestations or
similar manifestations of different disorders. Curr Opinion Pulmon
Med, 2012; 18: 506-516.
8. Hamzeh N: Sarcoidosis. Med Clin North Am, 2011; 95: 1223-
1234.
9. Krawczyk A: Immunopathogenesis of sarcoidosis. Internat
Rev Allergol Clin Immunol, 2006; 12: 80-84.
10. Mamełka B, Faber M, Chciałowski A, et al.: Zjawiska immunologiczne
związane z etiologią i patogenezą sarkoidozy. Pol
Merkur Lek, 2002; 72: 522-525.
11. Pacholska-Pytlakowaska M, Płusa T, From S: Współczesne
uwarunkowania etiopatogenetyczne sarkoidozy. Pol Merkur
Lek, 2011; 185: 288-291.
12. Saidha S, Sotirchos E, Eckstein C: Etiology of sarcoidosis:
does infection play a role? Yale J Biol Med, 2012; 85:
133-141.
W życiu nie chodzi o to, by przeczekać burzę, a o to, by nauczyć się tańczyć w deszczu.